Sağlıklı Uyku

SAĞLIKLI UYKU-BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ-MELATONİN 

Modern toplum bireyleri değişen yaşam koşulları ve sürekli doğal olmayan ışık kaynaklarına yoğun maruziyet nedeniyle  sağlık için önerilen aralıkların altında gece uyku süreleriyle yaşama  eğilimine sahiptir. Hâlbuki uyku, yaşam için gerekli olan ve normalde yaşamımızın üçte birini kaplayan, fiziksel, zihinsel ve duygusal sağlık için temel bir rol oynayan aktif bir fizyolojik süreçtir 

Son yıllarda uyku biliminde yaşanan  gelişmeler sayesinde uykunun fiziksel sağlığın yanı sıra  bağışıklık sistemi içinde çok önemli olduğu anlaşıldı.  

Bağışıklık sistemi yaraları iyileştirmenin yanı sıra enfeksiyonlara, kanser dâhil kronik ve yaşamı tehdit eden hastalıklara karşı korunmak için hayati öneme sahiptir. Mevcut kanıtlar, hem kısa hem de uzun vadede uyku yoksunluğunun bizi hasta edebileceğini göstermektedir. 

Yeterli saat yüksek kaliteli uyku almak, güçlü doğuştan ve kazanılmış bağışıklık, aşılara etkili yanıt ve daha az şiddetli alerjik reaksiyonlar içeren iyi dengelenmiş bir bağışıklık savunması sağlar. 

Uyku sırasında kas aktiviteleri ve solunum yavaşlar, enfeksiyonlarla mücadeleye katılabilecek enerji artar, stres azalır. 

Uykunun bu denli önemli olmasının bir başka nedeni ise gece uykusunda olan inflamasyonla ilişkili sitokinlerin üretiminin artmasıdır. Sitokinler hücrelerin birbiri ile iletişimini sağlayan protein gruplarıdır. Kazanılmış bağışıklık sisteminin güçlenmesinde  önemli bir yer tutar. Bir enfeksiyon veya iltihaplanma olduğunda veya stres altındayken belirli sitokinlerin artması gerekir. Bunların bazıları uykuyu geliştirmeye de yardımcıdır. 

Derin Non REM uykusu dahil gece uykusu boyunca immün sistem için gerekli silahları depolarız. Çok sayıda farklı immün sistem için gerekli faktörlerin üretimi teşvik edilir ve vücudun bu immün faktörlere karşı duyarlılığı artar.  Ertesi gün uyandığımızda çok daha güçlü bir immün sisteme sahip oluyoruz. Bu aktivite hem uyku hem de vücudun iç saati olan sirkadiyen ritim tarafından yönlendiriliyor gibi görülmektedir. Uyku yoksunluğu bu koruyucu sitokinlerin üretimini azaltabilir. 

Uyku sırasında meydana gelen iltihabi sitokin ortamı uyanma saatlerinde meydana gelirse fiziksel ve zihinsel performansa zarar verebilir. Bu nedenle vücutta, bu süreçler  gece uykusu sırasında ortaya çıkma eğilimindedir. Geceleri üretilen uykuyu teşvik eden bir hormon olan melatonin, uyku sırasında iltihaplanmadan kaynaklanabilecek strese karşı koymaktadır. Uyku sırasındaki bu bağışıklık sistemi aktivitesi faydalı olsa da, bu sürecin kritik bir yönü kendi kendini düzenlemesidir. Uyku periyodu azaldıkça, vücudun sirkadiyen ritmi bu iltihaplanmayı azaltır. Bu şekilde, yeterince yüksek kaliteli uyku hem doğuştan hem de kazanılmış bağışıklık fonksiyonlarının hassas dengesini kolaylaştırır 

Uykunun beynin öğrenme ve hafıza pekiştirmesine yardımcı olduğu gibi  bağışıklık hafızasını da  güçlendirdiği öne sürülüyor. Uyku sırasında bağışıklık sistemi bileşenlerinin etkileşimi ile tehlikeli antijenleri  nasıl tanıyacağını ve bunlara nasıl tepki vereceğini hatırlama yeteneği güçlenir. 

Uyku ve bağışıklık sistemi arasında çift yönlü bir ilişki vardır Bağışıklık yanıtı, viral enfeksiyonlarda olduğu gibi, uykuyu etkiler ve   sağlıklı  uykuda, bağışıklık sistemini güçlendirerek, dengeli ve etkili bir bağışıklık fonksiyonu sağlayabilir. Uyku eksikliği, hastaların ne kadar hızlı iyileştiğini de etkileyebilir.  

Vücudunuzun bulaşıcı hastalıklarla savaşmak için uykuya ihtiyacı vardır. Yeterince uyumadığınız dönemlerde enfeksiyonla savaşan antikorlar ve savunma  hücreleri azalır. Farklı saat aralıklarında yapılan uyku yoksunluğu ya da uyku kısıtlaması çalışmalarında toplam lökosit sayısının yanı sıra  toplam monosit sayısında, lenfosit alt gruplarında azalma gözlenir ve toparlanma uykusu sırasında tekrar yükselir. 

Araştırmalar, kaliteli veya yeterli uyku almayan kişilerin, soğuk algınlığı virüsü gibi bir virüse maruz kaldıktan sonra hastalanma olasılığının daha yüksek olduğunu gösteriyor.  Yedi saatten az uyuyan insanlar neredeyse 3 kat daha fazla rhinovirüs enfeksiyonuna yakalanırken gecede 5 saat veya daha az uyuyan kadınların neredeyse %70 daha fazla pnömoni geçirme riskine  sahip olduğu görülmektedir. 

Tam uyku kısıtlaması yapılan kişilerde kanserle mücadelede çok önemli rolü olan doğal öldürücü hücrelerin  (NK hücreler) sayısında belirgin  azalma gözlenmesi  ve toparlayıcı uyku sonrası bu hücrelerin normal seviyeye geri dönmesi, uykunun bedenin kanserle mücadelesinde ki önemini şiddetle vurgulamaktadır. Epidemiyolojik çalışmalarda sadece enfeksiyonlar değil bazı kanser tiplerinin (kalın bağırsak prostat meme)  6 saat ve altında uyuyan insanlarda daha sık görüldüğü bulunmuş Bu ilişki öyle güçlüdür ki dünya sağlık örgütü uyku düzensizliğini muhtemel kanserojen olarak kabul etmektedir.  

Çalışmalarda uykunun aşıların etkilerini iyileştirdiği ve kazanılmış bağışıklık için  faydaları  açıkça gösterilmektedir. Hepatit ve domuz gribi (H1N1) aşıları üzerine yapılan araştırmalarda aşı sonrası gece uykusuzluğunun vücudun bağışıklık tepkisini zayıflattığı bulunmuştur. Bazı durumlarda bu, aşının korumasını azaltır ve ikinci bir aşı dozu gerektirebilmektedir. Yetersiz uyuyan kişiler, vücutlarına immünolojik hafıza geliştirmeleri için yeterli zamanı vermeyebilir ve bu da aşı olmalarına rağmen potansiyel olarak onları korumasız bırakabilir.  

Son araştırmalarda  sirkadiyen ritmin aynı zamanda vücudun alerjenlere verdiği tepkiyi düzenlemede rol oynadığı tespit edilmiştir. Sirkadiyen ritim bozukluğu alerjik reaksiyonların olasılığını ve şiddetini artırabilmektedir. Bir çalışmada uyku yoksunluğunun yer fıstığı alerjisi olan kişileri alerji krizi geçirmeye karşı daha duyarlı hale getirdiği ve alerji atağını tetiklemek için gereken yer fıstığı maruziyeti eşiğini %45 oranında düşürdüğü bulunmuştur. 

Uyku ile bağışıklık sistemi arasındaki ilişkiyi günlük hayatımızda farkında olmadan sıklıkla gözlemekteyiz. Enfeksiyonu olan bir kişinin kendini yorgun hissedip uyumak istemesi ya da iyi bir gece uykusunun enfeksiyon hastalıkları için en iyi önerilerden biri olması sık karşımıza çıkan durumlardır 

 Bağışıklık sisteminizi güçlendirmek için ne kadar uykuya ihtiyacınız var? Çoğu yetişkin için en uygun uyku miktarı, her gece yedi ila sekiz saattir. Gençlerin dokuz ila 10 saat uykuya ihtiyacı vardır. Okul çağındaki çocukların    daha fazla uykuya ihtiyacı olabilir. 

Yazının bundan sonraki bölümü sağlık profesyonellerini ilgilendirmektedir. 

Nüfus çalışmaları, uzun bir süre boyunca geceleri 6 saatten daha az uyuyan yetişkinlerin yaygınlığının istikrarlı bir şekilde arttığını ve bunun çocukları ve ergenleri de etkilediğini bildirmiştir. Uyku süresinde azalma yalnızca yüksek gelirli ve gelişmiş ülkelerde değil, aynı zamanda düşük gelirli veya ırksal/etnik azınlıklarda da mevcut olup  dünya çapında bir sorunu yansıtmaktadır. 

Uyku düzeni ve ihtiyacı, kronolojik yaş, olgunlaşma aşaması, genetik, davranışsal, çevresel ve sosyal faktörler arasındaki karmaşık etkileşimden etkilenir. Optimal sağlığı desteklemek için yetişkinler her gece en az 7 saat uyumalıdır. 

Yorgunluk, gündüz aşırı uyku hali ve bozulmuş bilişsel performansa ek olarak, uyku yoksunluğu, olumsuz sağlık sonuçları ve tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin artmasıyla ilişkilidir. Amerika Birleşik Devletleri’nde uyku yoksunluğu, kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklar, kazalar, Tip 2 DM ve hipertansiyon dahil olmak üzere önde gelen 15 ölüm nedeninden 5’iyle ilişkilendirilmiştir (1-2) 

Veriler ayrıca uyku yoksunluğunun inme, kanser, nörodejeneratif hastalıkların oluşum  riskinde de  rolünün olduğuna  işaret etmektedir. 

Uyku yoksunluğu ayrıca olumsuz ruh hali, psikoz, anksiyete, intihar davranışı ve depresyon riski gibi psikiyatrik bozukluklarla da ilişkilidir. Uyku  kronik hastalıkların gelişiminde ve ilerlemesinde belirleyici bir rol oynayan endokrin, metabolik ve immün yolları derinden etkiler. 

Bağışıklık sistemini aktive edebilen ve iltihaplanma sisteminin birincil düzenleyicileri olan uyku düzenleyici sitokinlerin salınmasını indükleyebilen bir bakteri hücre duvarı bileşeni olan muramil peptidin keşfi, bağışıklık sistemi ile uyku arasındaki ilk moleküler bağlantıyı sağladı. Bundan sonra, endotoksin lipopolisakarit (LPS) gibi diğer mikrobiyal türevli faktörlerin yanı sıra sitokinler interlökin (IL)-1 ve tümör nekroz faktörü (TNF)-α, prostaglandinler (PG’ler), büyüme hormonu salıcı hormon (GHRH) ve büyüme faktörleri, uyku düzenleyici faktörler olarak kabul edildi. Bu hat boyunca, çoğu hayvan çalışması tutarlı bir şekilde fizyolojik, homeostatik hızlı olmayan göz hareketi (NREM) uyku düzenlemesinde özellikle IL-1, TNF-α ve PGD2’nin rolünü göstermiştir. Bu sitokinlerin biyolojik etkilerinin inhibisyonu NREM uykusunun baskılanmasıyla sonuçlanmıştır. Azalmış spontan NREM uykusunda, bunların uygulanması NREM uyku miktarı ve yoğunluğunu arttırırken, hızlı göz hareketi (REM) uykusunu bastırdı. Dolaşımdaki IL-1, IL-6, TNF-α ve PGD2 seviyeleri uyku sırasında en yüksektir (3) Etkileri doza ve günün saatine bağlıdır. Örneğin düşük dozlarda IL-1 NREMS’i arttırırken yüksek dozlar uykuyu engeller. LPS gibi sistemik bakteriyel ürünlerin etkileri TNF-α’yı da içerebilir. Uykuyu teşvik etmede IL-1β ve GHRH/büyüme hormonu (GH) arasında bağlantılar vardır. IL-4, IL-10 ve IL-13 dahil olmak üzere anti-enflamatuar sitokinler, hayvan modellerinde NREM uykusunu inhibe etmektedir.  

Bağışıklık sistemi beyne sinyal gönderebilir ve nörotransmiterler (asetilkolin, dopamin, serotonin, norepinefrin ve histamin), nöropeptitler (oreksin), nükleositler (adenozin), melatonin hormonu gibi uyku düzenlemesinde yer alan diğer faktörlerle etkileşime girebilir. 

Sitokinler, merkezi sinir sisteminde  yerleşik olanlar ve nöronlar, astrositler ve mikroglia gibi bağışık olmayan hücreler ve periferik doku hücreleri dahil olmak üzere çok çeşitli bağışıklık hücreleri tarafından üretilir. Sitokinler hümoral, nöral ve hücresel yollarla beyinle etkileşime girer ve sitokinleri, reseptörlerini üretebilen ve sitokin sinyallerini yükseltebilen bir beyin sitokin ağı oluşturur. Periferik sitokinler beyne, kan-beyin bariyerinin  bozulması, periferik bağışıklık hücrelerinin penetrasyonu ve bilgiyi ileten bir parasempatik duyu lifleri demeti olan vagus siniri gibi afferent sinir lifleri dahil olmak üzere farklı özel olmayan mekanizmalar yoluyla periferik organlardan merkezi sinir sistemine iletilir. Ortamdaki sitokin profili uyku safhaları üzerine etkilidir. Proenflamatuar sitokinlerin non-REM uykusunu arttırıcı, antienflamatuar sitokinlerin ise azaltıcı rolleri olduğu söylenebilir. 

CNS’de sitokinler, sinaptik ölçekleme, sinaps oluşumu ve eliminasyonu, de novo nörogenez, nöronal apoptoz, beyin gelişimi, kortikal nöron göçü, devre homeostazı ve plastisitesi ve kortikal nöron göçü gibi çok sayıda immünolojik ve immünolojik olmayan biyolojik fonksiyonlara aracılık eder ve bunlar karmaşık davranışlar, uyku, iştah, yaşlanma, öğrenme ve hafıza ve zihinsel sağlık durumunu etkiler. 

Akut veya kronik enfeksiyon veya enflamatuar hastalıkları takiben periferik immün aktivasyon, değişen sitokin konsantrasyonları ve profilleri tarafından yönetilir ve spesifik adaptif tepkileri başlatan CNS’ye iletilir. Bunların arasında, bir uyku tepkisi indüklenir ve enerji tüketen bağışıklık süreçlerine yönelik önlemler alınır 

Buna göre, akut hafif immün aktivasyon, NREM uykusunu arttırır ve REM uykusunu baskılar, oysa sitokin düzeylerinin yükselmesiyle şiddetli immün yanıt, hem NREM hem de REM uykusunun baskılanmasıyla uyku bozukluğuna neden olur. 

Bağışıklık düzenleyiciler ayrıca uyku ve sirkadiyen sistemler arasındaki karmaşık ilişkiye aracılık eder. 

Destekleyici bir şekilde, NREM uykusundaki artış bulaşıcı hastalıklar sırasında tavşanlar için olumlu bir prognostik faktör olmuştur. 

Uykusuz bırakılan farelerde kontrol fareleri ile karşılaştırıldığında sessis deneylerinde artan mortalite veya morbidite ve ölümcül septisemiye yol açan mikroorganizmalara karşı konakçı savunmasının bozulması uykudan yoksun bırakılmış hayvanlarda gözlenir (4) 

Daha uzun uyku sürelerini parazit seviyelerinde önemli bir azalma ve düşük uyku kalitesi ile artan enfeksiyon riski ve kötü enfeksiyon sonucu ile ilişkilendiren artan kanıtlar vardır. 

Buna göre, uyku bozuklukları olan hastalar, karşılaştırma grubuna göre 1,23 kat daha fazla herpes zoster riski sergilemiştir (5) 

Uzun uyku süresine (yaklaşık 7 saat) kıyasla, kısa uyku süresi (yaklaşık 6 saat), ergenlerde soğuk algınlığı, grip, gastroenterit ve diğer yaygın bulaşıcı hastalıklar dahil olmak üzere yaygın hastalık riskinde artış vardır (6) 

7-8 saat uykuya kıyasla kısa süreli (≤5 saat) uyku alışkanlığına sahip kişiler kesitsel ve ileriye dönük çalışmalarda ve deneysel bir viral tehdidin ardından solunum yolu enfeksiyonlarına karşı daha savunmasızdır (7) 

Yapılan bir çalışmada uykusuz bırakılmamış farelerle karşılaştırıldığında, REM uykusuz bırakılmış fareler, Plasmodium Yoelii enfeksiyonunu kontrol etmekte başarısız olmuş ve sonuç olarak daha düşük bir hayatta kalma oranı gözlenmiş. 

Bu, T-yardımcı hücrelerin (Th) Th1 fenotipine farklılaşmasının azalması ve ardından interferon (IFN)-y ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimi ile karakterize edilen, bozulmuş bir T-hücresi efektör aktivitesi ile ilişkilendirilmiştir. 

Uykusuz bırakılan Sağlıklı insanlarda aşılarla yapılan deneylerde uyku eksikliğinin antikor oluşumunda baskılanmayla birlikte immün sistemin hem hafıza hem de  effektör yanıtında azalmaya yol açtığı gözlenmiş. Bu çalışmalardan anlaşıldığına göre  uyku immünolojik hafıza oluşumunu desteklerken  uyku yoksunluğu engeller. Uykunun aşıya bağlı   immün yanıt üzerine olumlu etkisinin olası mekanizmaları; Büyük olasılıkla bağışıklık hücrelerinin lenfatik dokularda birikmesi sonucu oluşur ve immün hücrelerin  antijenlerle karşılaşma olasılığını artırırıp  bağışıklık tepkisini güçlendirmektedir. Uykuya bağlı  olarak inflamatuar  Th 1 sitokinlerinde artış (artmış IL-2, IFN-y, vb.) makrofaj aktivasyonuna, antijen sunumunda artışa  ve T-hücresi ve B-hücresi aktivasyonunda artışa yol açar. Uyku evrelerinin bağışıklıkta rol alan  immün aktif hormonlar üzerinden  immünolojik hafızanın oluşumuna katkısı söz konusudur. Yavaş dalga uyku  sırasında immün aktif hormon profilleri  antiinflamatuar aktiviteye sahip minimum kortizol konsantrasyonları ve yüksek seviyelerde GH, prolaktin ve Th1 hücre aracılı bağışıklığı destekleyen aldosteron ile mikroplarla mücadelede   adaptif immün yanıtı güçlendirecek bir yönelime sahiptir.  

Kaynaklar  

1. Cappuccio, F. P. & Miller, M. A. Sleep and cardio-metabolic disease. Curr. Cardiol. Rep. 19, 110 (2017). 
2. Kochanek, K. D., Xu, J. & Arias, E. Mortality in the United States, 2019. NCHS Data Brief No. 395, 1–8 (CDC, 2020). 
3. Krueger, J. M., Majde, J. A. & Rector, D. M. Cytokines in immune function and sleep regulation. Handb. Clin. Neurol. 98, 229–240 (2011).  
4. Friese, R. S., Bruns, B. & Sinton, C. M. Sleep deprivation after septic insult increases mortality independent of age. J. Trauma 66, 50–54 (2009). 
5. Chung, W. S., Lin, H. H. & Cheng, N. C. The incidence and risk of herpes zoster in patients with sleep disorders: a population-based cohort study. Medicine (Baltimore) 95, e2195 (2016). 
6. Orzech, K. M., Acebo, C., Seifer, R., Barker, D. & Carskadon, M. A. Sleep patterns are associated with common illness in adolescents. J. Sleep. Res. 23, 133–142 (2014). 
7. Cohen, S., Doyle, W. J., Alper, C. M., Janicki-Deverts, D. & Turner, R. B. Sleep habits and susceptibility to the common cold. Arch. Intern. Med. 169, 62–67 (2009).