İdrar yolu enfeksiyonları (İYE) dünya çapında çok yaygın olup kadınların en az %50’si hayatları boyunca bir kez idrar yolu enfeksiyonu geçirmektedir. Yetişkinlerin ve çocukların yaklaşık %15 ila %25’i tekrarlanan ve uzun süreli idrar yolu enfeksiyonundan mustariptir. Genellikle çoklu bakteriyel enfeksiyonlarla oluşan İYE tedavisinde son zamanlarda, dünya çapında antimikrobiyal direncin dramatik artışı nedeniyle, uygun olan antimikrobiyal ajan türlerinde önemli bir sınırlama olmuştur ve birçok hastada standart antibiyotikler işe yaramamaktadır. Özellikle anti mikrobiallere dirençli enfeksiyonların tedavisinde bakteriyel adezyonu engelleyen yaklaşımlar, probiyotikler ve aşı tedavilerine yönelik araştırmalar devam etmektedir. Son yıllarda İYE önlenmesinde etkili olan polifenoller başta olmak üzere doğal biyoaktif moleküllerin tanımlanmasına ve seçimine büyük önem verilmektedir.Polifenoller meyve, sebze ve bitki bazlı gıdalarda yaygın olarak bulunan ikincil bitki metabolitleridir. Bu moleküllerin antimikrobiyal, antiproliferatif, antioksidan ve antiinflamatuar çok çeşitli biyolojik aktiviteleri söz konusudur(1) Bu yazımızda özellikle Kızılcık bazlı ürünlerde bulunan (Cranberry) Proantosiyanidinler (PAC) ile Quercetin ve D-mannoz’unİYE’da kullanımıyla alakalı güncel literatür bilgileri paylaşılacaktır.
Proantosiyanidinler (PAC): Bitkilerde doğal olarak bulunan ve genellikle bitkilerin renklerinden sorumlu olan bir grup flavonoid bileşikleridir. Bu bileşikler, bitkilerin savunma sistemlerinin bir parçası olarak üretilir ve antioksidan özellikleri ile dikkat çekerler. PAC’lerin araştırılan çeşitli etki mekanizmaları:Mikrobiyal patojenlerin üro-epitelyal hücrelere yapışmasının engellenmesi, bakterilerin hareketliliğinin ve biyofilm tabakası oluşumunun azaltması, enfeksiyonun neden olduğu iltihabı azaltılması ve son olarak bağırsak mikrobiyotası düzenlenmesi üzerine potansiyel etkisiyle idrar yollarındaki enfeksiyon riskini azaltmasıdır (1)
Bakterilerin üriner sistem epitelineyapışması enfeksiyonun yayılmasında ve gelişmesinde çok önemli bir adımdır.Fimbria ile ilişkili adezinler (Karbonhidrat bağlayıcı proteinler, lektinler) konakçı hücre zarı üzerindeki çeşitli glikokonjugat proteinleri ile etkileşime girebilir. İnsan mesane kanseri hücre dizisi (HT1376) kullanarak üropatolojikE.Coli (UPEC) ve ProteusMirabilis gibi patojenikşuslarüzerinde prosiyanidin A2’nin yapışma önleyici aktivitesini araştıran bir çalışmada UPECve Proteusmirabilissuşlarında yapışma oranlarında %75’e varan anlamlı azalma gözlenmiştir (2)
Biofilmler canlı veya cansız yüzeylere tutunarak, koruyucu bir ekstra sellülerpolimerizemadde matriks içinde yapılanmış bakteri toplulukları olup bakterileri antibiyotiklerin ve bağışıklık hücrelerinin etkisinden koruyabilen önemli bir fiziksel bariyer ve virülans faktörüdür. PAC tedavisi ile biyofilm miktarı ve yoğunluğunda demir şelasyon aktivitesi ile ilişkili olarak belirgin azalma gösterilmiştir (3) Demir, P aeruginosabiyofilminin olgunlaşması için anahtar bir element olup demirin şelasyonu potansiyel bir terapötik hedef olabilir.
PAC aktivitesi geleneksel antibiyotik tedavisinin etkinliğini artırabilir. Bu anlamda olgunlaşmamış bir biyofilmdeki bakteriler, tamamlanmış olgun bir biyofilmdeki bakterilere göre antibiyotiklere ve bağışıklık hücrelerine daha yatkındır (4); bu nedenle PAC’leradjuvan antibiyotik molekülleri olarak önerilebilir.
Özellikle, kapsüller içinde formüle edilmiş konsantre kızılcık özütünün (130 mg kızılcık özütü içeren kapsül), İYE hastaların idrarından izole edilen üropatojenik E. faecalissuşlarının büyümesi ve biyofilm oluşumu üzerindeki etkisinin araştırıldığı bir çalışmada hem 2, 4, 6 ve 24 saatlik tedaviden sonra bakterilerin hayatta kalmasını (p < 0,05) hem de kullanılan E. faecalissuşlarının %100’ünde olgun biyofilmlerin karakteristik kümelerinin azaltılması ile sonuçlanan seri biyofilm üretimini önemli ölçüde azaltabildiği gösterilmiştir (5) PAC’in ayrıca bakteriyel hareketliliğin potansiyel inhibitörleri olarak da incelendiği çalışmada Pseudomonasaeruginosa’nın hareketliliğini (swarmingmotility) bloke edebildiğini gösterilmiştir (6)
PAC’lerin anti-inflamatuar etkinlikleri bilimsel literatürde geniş çapta belgelenmiştir (7) ve COX-2 aktivitesini önemli ölçüde inhibe ederek iltihaplanma hücresel aracıları üzerinde doğrudan bir etki gösterir ve UPEC kaynaklı enfeksiyonun ardından NF-κB faktör transkripsiyonunu inhibe ederek inflamatuar yanıtı tetikleyen sinyal iletim yolunda yer alan modülatörlerin ekspresyonunu azaltıp İYE ile ilişkili semptomları iyileştirebilmektedir.
İdrar yolu enfeksiyonları tedavisindeki etkinliğiyle alakalı önerilen bir başka PAC etki mekanizması, bağırsak mikrobiyotasını modüle etme yeteneği ile ilişkilidir.Son zamanlarda birçok yazar bağırsak mikrobiyotasının sağlık durumu ile idrar yolu arasında potansiyel bir bağlantı olduğunu ileri sürmektedir. İYE bağırsakta yaşayan ve ortak bir bakteri olan E. coli’nin bağırsak hücrelerini istila ettiği ve ürogenital sisteme göç ettiği ekstraintestinalenfeksiyonlardır. Bu anlamda bağırsak, E. coli için olası bir rezervuar olarak düşünülebilir; dolayısıyla bunların bağırsak epitel hücrelerindeki istilasını azaltmak, İYE riskini azaltmanın potansiyel bir yolu olabilir. PAC’lerin E. coli’nin bağırsak hücrelerini istila etme yeteneğini önemli ölçüde azaltabildiği gösterilmiş olup (Probiyotik tedavisinde bu sonuç gözlenmemiş) bu PAC’lerin E. coli yüzeyinde salınan fimbria ile ilişkili adezinlerle spesifik bir şekilde etkileşime girebileceğini ve bunların yapışmasını ve ardından gelen istilayı engelleyebileceğini düşündürmektedir (8)
PAC profilaksisinden potansiyel olarak fayda görebilecek hastalar arasında sık fakat hafif idrar yolu enfeksiyonu geçiren menopoz öncesi kadınlar, daha şiddetli tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu geçiren menopoz sonrası kadınlar ve idrar yolu enfeksiyonu olan neredeyse kalıcı ve komplikegenitoürinermalformasyonları olan çocuklar ve yetişkinler yer alır. Düşük kalorili kızılcık suyu tüketiminin (%27 kızılcık suyu, sakarinle tatlandırılmış), ortalama yaşı 78,5 olan yaşlı kadınlarda piyüri ile birlikte bakteriüri görülme sıklığını azalttığı gösterilmiştir (9)
Cerrahi sonrası kateter uygulamaları hastalarda İYE görülme olasılığını önemli ölçüde arttırmaktadır. Ürinerkateterizasyonu içeren elektif jinekolojik cerrahi sonrası kateterize edilen 160 hasta üzerinde randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada hastalara ameliyattan sonraki 6 hafta boyunca günde iki kez iki kapsül kızılcık suyu veya plasebo verilmiş. Kızılcık tedavi grubunda idrar yolu enfeksiyonu görülme sıklığının, plasebo grubuna göre önemli ölçüde daha düşük olduğu gösterilmiştir (10)
Cranberry (Kızılcık bazlı ürünlerin etkinliği pediatrik popülasyonlarda da test edilmiş olup oldukça cesaret verici sonuçlar elde edilmiştir. Sekiz çalışmanın gözden geçirildiği bir derlemede, sağlıklı çocuklarda ve ürogenital anormallikleri olan çocuklarda idrar yolu enfeksiyonlarının önlenmesi için kızılcık suyunun kullanımı incelenmiştir. Sonuçlar, kızılcık ürünlerinin, özellikle anatomik anormallikleri olmayan sağlıklı hastalar olmak üzere pediatrik hastalarda idrar yolu enfeksiyonu tekrarını önlemede etkili bir seçenek olabileceğini ortaya çıkardı (11)
Sonuç olarak dünya çapında artan antibiyotik direnci ve bunun uzun vadeli tedavi maliyetleri üzerindeki olumsuz etkisi göz önüne alındığında cranberry bazlı ürünler antibiyotik direnci oluşturmama avantajına sahiptir ve ayrıca kullanılan yüksek terapötik dozlarda bile güvenli ilaçlardır.
Quercetin: Özellikle soğan, elma, çilek, çay, kırmızı şarap ve lahana zengin doğal quercetin kaynaklarıdır. Bu antioksidan molekül, antibakteriyel ve bağışıklık sistemini uyarıcı etkisi nedeniyle son yıllarda derinlemesine araştırılmakta olup mide-bağırsak, solunum ve idrar sistemlerini etkileyen yaygın bakteriyel enfeksiyonlara karşı da yardımcı olabileceği düşünülmekte olup Staphy. aureus, üro-patolojik E.Coli, Salmonella ve Stenotrophomonasmaltophilia gibi İYE’lerde rol oynayan suşlarıiçeren geniş etki yelpazesi, quercetin’in idrar yolu enfeksiyonu tedavisinde tek başına veya antibiyotiklerle kombinasyon halinde kullanılmasına olanak tanır. Quercetin bakteriyel DNA replikasyonunda rol oynayan anahtar bir enzim olan DNA girazın güçlü bir inhibitörü olarak tanımlanmış olup DNA girazinhibisyonu yoluyla bakteri büyümesini azaltabilmektedir. Bu enzim insanlarda üretilmemektedir ve bu da onu hastalarda istenmeyen yan etkilere neden olmayan mükemmel bir potansiyel antimikrobiyal haline getirmektedir (12)
Ciddi antibiyotik direnci göz önüne alındığında, Paeruginosa enfeksiyonunun tedavisi için quercetin’in farklı antibiyotiklerle (levofloksasin, seftriakson, gentamisin, tobramisin ve amikasin) kombinasyonu araştırılmış Quercetin ile kombinasyon halinde test edilen antibiyotiklerin MİK değerlerinin ciddi oranda (%80’e kadar) düştüğü bulunmuş, bu sonucun quercetininantibiyofilm aktivitesiyle ilişkili olabileceğini öne sürülmüştür (13)
Quercetin’inkateterlerdepolimikrobiyalbiyofilm(Biyofilm, hücrelerin birbirine ve/ya da bulundukları yüzeye yapıştıkları bir mikroorganizma kümesidir. Birbirine bağlı bu hücreler genellikle kendilerince üretilen hücre dışı polimerik bir maddenin içine gömülüdürler) oluşumuna karşı inhibitör aktiviteye sahip olduğu ve idrar yolu enfeksiyonlarına karşı yeni bir antibiyofilm ajanı adayı olarak geliştirilme potansiyeli olduğu gösterilmiş (14)
Quercetin, anti-biyofilm oluşturma aktivitesinin yanı sıra bakteri hücre duvarı altyapısına ve bakterinin hücre zarı bütünlüğüne de zarar verebilir (15) Artan hücre zarı geçirgenliği, antibiyotik kombinasyontedavisini daha etkili hale getirir. Ayrıca quercetin’in ilaçların biyoyararlılığını da modüle edebildiği ve dolayısıyla antibiyotiklerin etkinliğini artırabildiği bulunmuştur. Oral quercetin bazlı takviyelerin klinik olarak etkili olduğu , iyitolere edildiği ve klinik olarak kanıtlanmış interstisyelsistitli hastalarda önemli semptomatik iyileşme sağladığı gösterilmiştir (16)
Postmenopozal 145 kadının rastgele üç gruba ayrıldığı bir çalışmada İlk grup yalnızca vajinal östrojenler ikinci grup sadece hyaluronikasit , Kurkumin ve quersetin içeren; üçüncü gruba ise lokal östrojene ilaveten hyaluronik asit, kurkumin ve quersetin tedavisi uygulanmış. Tüm çalışma gruplarında tekrarlayan İYE ataklarda önemli bir azalma gözlemlenmiş, ancak her iki müdahalenin birlikte uygulandığı grupta tekrarlayan atakların azalması üzerindeki etkilerin neredeyse iki katına çıktığını bulunmuştur (17) Menopoz sonrası kadınlarda hyaluronik asit, kurkumin ve kersetin kombinasyonunun, özellikle vajinal östrojen tedavisiyle birlikte tekrarlayan İYE önlemede etkilidir.
Benzer bileşenleri içeren oral tabletlerle yapılan başka bir çalışmadapostkoital tekrarlayan İYE önlenmesi üzere etkisi değerlendirilmiş. Üreme çağındaki 98 kadında 6 aylık tedaviden sonra İYE semptomları önemli ölçüde azalırken, dizüri atakları, idrara çıkma sayısı anlamlı oranda azalmış ve ayrıca cinsel yaşam kalitesi iyileşmiştir.
D-mannoz:Meyve, sebze, tahıl ve baklagillerde doğal olarak bulunan normal insan metabolizmasının bir parçası olan monosakkarit yapıda basit bir şekerdir. Üzüm, karpuz, kızılcık ve elma gibi meyvelerde yaygın olarak bulunur
Vücudumuzda bulunan bazı sekretuarproteinlerin veglikoproteinleringlikolizasyonunda önemli bir rol oynar. Bağırsak hastalıkları, diyabet, bağışıklık sistemini güçlendirmede, metaboliksendromda faydalı etkileri uzun yıllardan beri bilinmektedir.
Nispeten hızlı bir şekilde emilerek kan dolaşımına girer ve böbrek tübüler hücreleri yoluyla dışarı atılır bakterilere yapışarak onların üriner sistem epiteline yapışmasını engeller. Bu nedenle İdrar yolu enfeksiyonlarının tedavisinde potansiyel faydaları olduğu düşünülmektedir. D-mannozbazlı inhibitörlerin üropatojenik E. colinin (UPEC) üroepitelyal hücrelere yapışma ve istilasını engelleyebileceği gösterilmiştir (18)
Mesane duvarı Tamm-Horsfall proteini (THP) gibi çeşitli mannoz içerikli proteinlerle kaplıdır.ÖzellikleE.Coli gibi bakteriler doğrudan THP ‘ye bağlanabilir. D-mannozüroepitelyal bariyer özelliği göstererek bakterilerin bu proteinlere bağlanmasını inhibe edebilmektedir (19)
Tekrarlayan İYE öyküsü olan kadın hastalarda akut sistit antibiyotik tedavisini takiben D-mannozprofilaksisiuygulamasının tekrarlayan İYE riskini Nitrofurantoine eşdeğer şekilde tedavisiz takip edilen hastalara göre ( tekrarlayan İYE %14,6-%60,8) önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir(20)
Komplikasyonsuz alt üriner sistem enfeksiyonlarında antibakteriyel(fosfomisin) ve prebiyotik (laktuloz) tedavisinin uzun süreli D-mannoz ile kombinasyonunun İYE nüksünün önlenmesinde etkili ve güvenli olduğu gösterilmiştir (21)
Referanslar
1.Maria Maisto , FortunaIannuzzo , EttoreNovellino , ElisabettaSchiano , VincenzoPiccolo , Gian Carlo Tenore. Natural PolyphenolsforPreventionandTreatment of UrinaryTractInfections.Int J MolSci. 2023 Feb 7;24(4):3277. doi: 10.3390/ijms24043277
2.Nicolosi, D.;Tempera, G.; Genovese, C.; Furneri, P.M. Anti-Adhesion Activity of A2-Type Proanthocyanidins (a CranberryMajor Component) on Uropathogenic E. coliand P. mirabilisStrains. Antibiotics 2014, 3, 143–154.
3. Ulrey, R.K.;Barksdale, S.M.; Zhou, W.; vanHoek, M.L. CranberryProanthocyanidinsHave Anti-BiofilmPropertiesagainstPseudomonasAeruginosa. BMC ComplementAltern. Med. 2014, 14, 1–12.
4. Vadekeetil, A.;Saini, H.; Chhibber, S.; Harjai, K. ExploitingtheAntivirulenceEfficacy of an Ajoene-Ciprofloxacin Combination againstPseudomonasAeruginosaBiofilmAssociatedMurineAcutePyelonephritis. Biofouling 2016, 32, 371–382.
5. Wojnicz, D.;Tichaczek-Goska, D.; Korzekwa, K.; Kicia, M.; Hendrich, A.B. Study of theImpact of CranberryExtract on theVirulenceFactorsandBiofilmFormationbyEnterococcusFaecalisStrainsIsolatedfromUrinaryTractInfections. Int. J. FoodSci. Nutr. 2016, 67, 1005–1016.
6. O’May,C.;Tufenkji, N. TheSwarmingMotility of PseudomonasAeruginosa Is BlockedbyCranberryProanthocyanidinsandOtherTannin-ContainingMaterials. Appl. Environ. Microbiol. 2011, 77, 3061–3067.
7. Rauf, A.;Imran, M.; Abu-Izneid, T.; Iahtisham-Ul-Haq; Patel, S.; Pan, X.; Naz, S.; SanchesSilva, A.; Saeed, F.; RasulSuleria, H.A. Proanthocyanidins: A ComprehensiveReview. Biomed. Pharmacother. 2019, 116, 108999.
8. Polewski, M.A.;Krueger, C.G.; Reed, J.D.; Leyer, G. Ability of CranberryProanthocyanidins in Combination with a ProbioticFormulationtoInhibit in VitroInvasion of Gut EpithelialCellsbyExtra-IntestinalPathogenicE.Coli. J. Funct. Foods 2016, 25, 123–134.
9. Haverkorn, M.J. Reduction of BacteriuriaandPyuria Using CranberryJuice. JAMA J. Am. Med. Assoc. 1994, 272, 590.
10. Foxman,B.;Cronenwett, A.E.W.; Spino, C.; Berger, M.B.; Morgan, D.M. CranberryJuiceCapsulesandUrinaryTractInfectionafterSurgery: Results of a Randomized Trial. Am. J. Obs. Gynecol. 2015, 213, 194.e1–194.e8.
11. Durham,S.H.;Stamm, P.L.; Eiland, L.S. CranberryProductsfortheProphylaxis of UrinaryTractInfections in PediatricPatients. Ann. Pharmacother. 2015, 49, 1349–1356
12. Plaper, A.;Golob, M.; Hafner, I.; Oblak, M.; Šolmajer, T.; Jerala, R. Characterization of QuercetinBinding Site on DNA Gyrase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003, 306, 530–536.
13. Vipin, C.;Saptami, K.; Fida, F.; Mujeeburahiman, M.; Rao, S.S.; Athmika; Arun, A.B.; Rekha, P.D. PotentialSynergistic Activity of QuercetinwithAntibioticsagainstMultidrug-ResistantClinicalStrains of PseudomonasAeruginosa. PLoS ONE 2020, 15, 1–15
14. Hamzah,H.;Hertiani, T.; Pratiwi, S.U.T.; Nuryastuti, T. Efficacy of QuercetinagainstPolymicrobialBiofilm on Catheters. Res. J. Pharm. Technol. 2020, 13, 5277–5282.
15. Wang, S.;Yao, J.; Zhou, B.; Yang, J.; Chaudry, M.T.; Wang, M.; Xiao, F.; Li, Y.; Yin, W. BacteriostaticEffect of Quercetin as an AntibioticAlternative in VivoandItsAntibacterialMechanismInVitro. J. FoodProt. 2018, 81, 68–78.
16. Katske, F.; A Shoskes, D.; Sender, M.; Poliakin, R.; Gagliano, K.; Rajfer, J. Treatment of InterstitialCystitiswith a QuercetinSupplement. Tech. Urol. 2001, 7, 44–46.
17. Torella, M.; del Deo, F.; Grimaldi, A.; Iervolino, S.A.; Pezzella, M.; Tammaro, C.; Gallo, P.; Rappa, C.; de Franciscis, P.; Colacurci, N. Efficacy of an OrallyAdministered Combination of HyaluronicAcid, ChondroitinSulfate, CurcuminandQuercetinforthePrevention of RecurrentUrinaryTractInfections in PostmenopausalWomen. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016, 207, 125–128.
18. Cooper TE, Teng C, Howell M, Teixeira-Pinto A, Jaure A, Wong G. D-mannoseforpreventingandtreatingurinarytractinfections. Cochrane Database of SystematicReviews 2022, Issue 8. Art. No.: CD013608. DOI: 10.1002/14651858.CD013608.pub2.
19.TobiasKlein 1, DanielaAbgottspon, MatthiasWittwer, Said Rabbani
FimHantagonistsforthe oral treatment of urinarytractinfections: from de signandsynthesisto in vitroand in vivoevalution. J MedChem 2010;53:8627-8641.
20. (Kranjčec B, Papeš D, Altarac S. D-mannosepowderforprophylaxis of recurrenturinarytractinfections in women: a randomizedclinicaltrial. World Journal of Urology 2014;32(1):79-84 )
21.Kuzmenko AV, Kuzmenko VV, Gyaurgiev TA. Efficacy of combinedantibacterial-prebiotictherapy in combinationwith D-mannose in womenwithuncomplicatedlowerurinarytractinfection. Urologiia 2019;(6):38-43.